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王若光：多囊卵巢綜合征診斷與遺傳學(xué)分層（2021年9月10日雅培云課堂）

PCOS是臨床多發(fā)疑難疾病之一。對(duì)其診斷數(shù)十年來有所進(jìn)展，但對(duì)其病理生理學(xué)以及遺傳學(xué)相關(guān)因素仍然在不斷獲得研究進(jìn)展。我講PCOS系列課程的目的，主要是基于臨床三十余年的研究，以及三十余年來我們一直在PCOS治療的第一線。深知這一問題的復(fù)雜性。但有些問題必須討論，無法回避。（一）排卵問題排卵問題是PCOS發(fā)現(xiàn)及最初至今診斷標(biāo)準(zhǔn)的基石。對(duì)這一問題臨床仍然存在嚴(yán)重誤區(qū)。主要是對(duì)遺傳學(xué)和代謝因素導(dǎo)致的排卵問題認(rèn)知尚淺有關(guān)。一直以來，在PCOS診斷中，排卵問題是首要爭議問題，是持續(xù)無排卵？還是排卵稀發(fā)，排卵不規(guī)則？從1990年NIH標(biāo)準(zhǔn)至2018年國際標(biāo)準(zhǔn)，從最初的持續(xù)無排卵（3個(gè)周期）到鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)降低為排卵稀發(fā)，以及高雄相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，以及日本標(biāo)準(zhǔn)對(duì)軸的重視等，一直存在爭議。對(duì)此，當(dāng)離開遺傳學(xué)相關(guān)信號(hào)通路等分子機(jī)制整體，特別是代謝相關(guān)因素及其與生殖關(guān)系未能足夠重視分析時(shí)，則對(duì)無排卵或排卵稀發(fā)問題，可能無法深入或進(jìn)入誤區(qū)。這一問題涉及到治療方案的選擇，也是遠(yuǎn)期預(yù)后的重大問題。是否簡單的避孕藥方式替代周期，這種長期避孕藥軸腺靶抑制，以及相關(guān)代謝問題無法緩解，甚至體重增加為基礎(chǔ)的糖脂等代謝紊亂進(jìn)一步加劇，糖尿病及進(jìn)展的大量人群，特別是女性糖尿病本身及子代問題，這讓我們深深震驚和深思。強(qiáng)化和促進(jìn)自然排卵節(jié)律建立，促進(jìn)生殖及其內(nèi)分泌的節(jié)律化有序化和同步化的建立，不應(yīng)該是PCOS診斷干預(yù)治療預(yù)后的核心嗎？遺傳學(xué)因素相關(guān)的無排卵或排卵障礙，糖脂代謝紊亂及進(jìn)展帶來的排卵障礙等，需要更深一步的全方位病理生理學(xué)分析和關(guān)注。而不是簡單的激素人工周期持續(xù)，或不可治愈論。診斷標(biāo)準(zhǔn)的低門檻已經(jīng)成為臨床的巨大問題。大量人群被PCOS診斷，并不可動(dòng)搖的避孕藥方式，其真正意義和價(jià)值何在？這是不可治愈論的根據(jù)嗎？每個(gè)女性都有建立自然排卵節(jié)律的潛在力量，這在遺傳學(xué)和發(fā)育生物學(xué)中是基礎(chǔ)。其影響因素有哪些？這才是重點(diǎn)。代謝問題的普遍性，以及對(duì)生殖及其內(nèi)分泌的節(jié)律化有序化和同步化的影響，更是臨床重點(diǎn)之一。實(shí)際上，PCOS涉及軸腺靶，代謝及全身效應(yīng)。最為重要的是生殖及節(jié)律為核心的，為生殖服務(wù)的代謝問題動(dòng)態(tài)關(guān)聯(lián)。生殖及其內(nèi)分泌的節(jié)律化有序化和同步化是動(dòng)態(tài)的，連續(xù)延續(xù)的，軸腺靶協(xié)調(diào)的，人體生命幾乎所有組織細(xì)胞生化分化和代謝運(yùn)轉(zhuǎn)與持續(xù)都參與的復(fù)雜過程。而生殖及其內(nèi)分泌的節(jié)律化有序化和同步化是生命形式的核心之一。建立和維持女性生殖及其內(nèi)分泌的節(jié)律化有序化和同步化，這是PCOS不可動(dòng)搖的核心，也是診斷，病理生理分析及治療，預(yù)后的核心。（二）高雄還是低雌問題？在PCOS認(rèn)知之初，以及最初診斷標(biāo)準(zhǔn)至今，高雄一直處于PCOS診斷的始終重要必備條件。然而，真正的高雄更多的指向遺傳病。 PCOS的高雄實(shí)質(zhì)是卵巢失節(jié)律，無排卵，在伴隨排卵產(chǎn)生內(nèi)分泌過程中，卵泡高募集，卵泡優(yōu)勢化受阻。卵巢顆粒細(xì)胞及膜細(xì)胞產(chǎn)生的雄激素由于排卵失節(jié)律，軸腺靶的節(jié)律化有序化和同步化停滯，雄激素?zé)o法轉(zhuǎn)化為雌激素，因此，出現(xiàn)臨床高雄。影響這一過程的因素包括代謝因素，而代謝因素一般會(huì)在初潮幾年，多數(shù)病例會(huì)有一段呈經(jīng)的規(guī)則排卵。幼年始的糖脂代謝異常，或肥胖，或脂肪營養(yǎng)不良（從宮內(nèi)開始），則會(huì)導(dǎo)致初潮始就難以建立排卵節(jié)律。 PCOS的高雄在臨床并不嚴(yán)重，而從幼年開始的雄激素效應(yīng)強(qiáng)化，則首先應(yīng)考慮并分析遺傳性問題。當(dāng)我們思維和分析立足于：生殖及其內(nèi)分泌的節(jié)律化有序化和同步化時(shí)，則PCOS高雄的重要性有所下降，更重要的我們看到的是，由于軸腺靶的失節(jié)律停滯化，帶來的低雌效應(yīng)。也可以說，PCOS的所有臨床表現(xiàn)，包括無排卵或排卵稀發(fā)帶來的代謝問題，或代謝問題導(dǎo)致排卵障礙，雌激素低均是核心病理生理。包括多毛和痤瘡。而糖脂代謝及代謝綜合征更為雌激素效應(yīng)相關(guān)的糖脂代謝率下降等（也包括甲狀腺功能）有關(guān)。雌低性多毛，雌低性痤瘡在臨床十分常見。因此，所謂幾十年來的降雄理論，或高雄理論，對(duì)于PCOS來說一直是誤區(qū)所在。而生殖及其內(nèi)分泌的節(jié)律化有序化和同步化才是核心。PCOS的高雄是由于生殖及其內(nèi)分泌的節(jié)律化有序化和同步化停滯相關(guān)。而由此帶來的更重要問題是在一個(gè)周期，更長周期，長達(dá)數(shù)月數(shù)年的雌激素效應(yīng)低下，從而導(dǎo)致一系列臨床問題。建立生殖及其內(nèi)分泌的節(jié)律化有序化和同步化，在自然排卵節(jié)律建立中，周期性產(chǎn)生軸腺靶的節(jié)律化有序化和同步化，雌激素周期產(chǎn)生與反饋及效應(yīng)，這是女性生殖生理的至關(guān)重要的核心基礎(chǔ)。這也是降雄最為有效的方法。真正的高雄，或?qū)嵸|(zhì)的高雄，幾乎可以全部找到遺傳學(xué)因素。因此，高雄相關(guān)的遺傳學(xué)因素尋因，才是鑒別和深度診斷PCOS的重點(diǎn)。在此節(jié)講課中，對(duì)于高雄相關(guān)的遺傳疾病，如下有具體分析。在講課視頻中更加清晰和詳細(xì)。高雄的來源，必須清晰，腎上腺高雄必須鑒別。而PCOS高雄是來源于性腺的高雄。而性腺的高雄仍然與遺傳學(xué)因素高度交織，涉及性腺發(fā)育，類固醇轉(zhuǎn)化及效應(yīng)（受體）變異。 PCOS持續(xù)已久的高雄論，需要從基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)際，以及遺傳，代謝角度更加深入的分析和討論。基于遺傳學(xué)因素的病理生理分析，類固醇激素轉(zhuǎn)化機(jī)制及影響因素分析。當(dāng)立足于生殖及其內(nèi)分泌的節(jié)律化有序化和同步化觀點(diǎn)時(shí)，則PCOS的診斷和分析會(huì)更加明確。生殖及其內(nèi)分泌的節(jié)律化有序化和同步化是王若光教授提出，并30年來一直強(qiáng)調(diào)和堅(jiān)持觀點(diǎn)。因此，對(duì)于高雄觀點(diǎn)，我們更加推薦：雌低，雄高雌低，雌低等軸激素（FSH，LH，PRL），腺激素（P，T四項(xiàng)，E1，E2）等聯(lián)合分析。而動(dòng)態(tài)性，節(jié)律性，演變性，即生殖及其內(nèi)分泌的節(jié)律化有序化和同步化才是核心。理解失節(jié)律或停滯時(shí)，才能更加理解PCOS的內(nèi)分泌后果。也更易于理解生殖節(jié)律化有序化和同步化與代謝問題交織，相互影響及其后果的清晰化。則會(huì)更加重視代謝進(jìn)程及后果對(duì)人體自身，家庭，醫(yī)療及全社會(huì)帶來的問題。（三）卵巢多囊（PCO）問題在PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，關(guān)于影像學(xué)卵巢多囊樣改變問題，也是幾經(jīng)爭議。而實(shí)際上僅僅是從PCOS卵泡數(shù)量上來診斷，則更易進(jìn)入誤區(qū)。而必須是，內(nèi)分泌與影像學(xué)的聯(lián)系分析，特別是基于生殖及其內(nèi)分泌的節(jié)律化有序化和同步化分析，才能避免走入誤區(qū)。因?yàn)椋覀兣R床常常看到，達(dá)不到PCO影像特征時(shí)，也常有失節(jié)律的無排卵，甚至雄高雌低現(xiàn)現(xiàn)象。 PCO的小卵泡數(shù)量，也是爭議或多于12個(gè)甚至26個(gè)才能診斷的建議。這在幾十年的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，與高雄論交織。臨床看到較多病例，PCO的卵泡數(shù)量，一定不能孤立的用于PCOS診斷。但臨床誤區(qū)已深，卵巢影像學(xué)PCO特征固然重要，但這決非PCOS診斷僅僅PCO以偏蓋全的證據(jù)。只是是條件之一。而節(jié)律化有序化和同步化即是生命形式和基礎(chǔ)，更是所有內(nèi)分泌和影像變化的基礎(chǔ)與交織。（四）遺傳學(xué)分層與歸類 PCOS的遺傳學(xué)因素分析，并對(duì)其進(jìn)行分層，從目前的全世界大量文獻(xiàn)研究進(jìn)展中可窺其貎。分層即基于PCOS病理生理，基于表型樹（證據(jù)鏈）-疾病譜（代謝及類固醇轉(zhuǎn)，以及影響因素如生長因子或炎癥因子等）-基因網(wǎng)絡(luò)（基因效應(yīng)與相互作用）等。由于我們可以看出，PCOS的遺傳學(xué)報(bào)告因素包括：（1）類固醇轉(zhuǎn)化合成及其效應(yīng)（受體）變異；（2）代謝因素（高胰島素血癥胰島素拒抗糖耐量受損相關(guān)，以及脂代謝相關(guān)的脂肪營養(yǎng)不良等）關(guān)聯(lián)遺傳變異；（3）轉(zhuǎn)化生長因子相關(guān)生殖性發(fā)育相關(guān)基因變異，如AMH等，性腺產(chǎn)生高雄相關(guān)；（4）生長因子相關(guān)基因變異如IGF及IGFR等。（5）細(xì)胞分化與增殖等。（6）其他類型，如先天性多囊卵巢等。以下內(nèi)容在其后的講課中繼續(xù)分享和討論。（五）PCOS的病理生理復(fù)雜化漸進(jìn)演變（六）生殖及其內(nèi)分泌的節(jié)律化有序化和同步化在PCOS診治中的意義（七）PCOS的中西醫(yī)結(jié)合診治進(jìn)展

2021-12-26 查看詳情

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